Agonisti GLP-1 v literaturi: semaglutid, tirzepatid, kagrilintid, retatrutid

Kaj so agonisti GLP-1?

GLP-1 (glukagonu podoben peptid 1) je endogeni hormon iz družine inkretinov, ki ga po zaužitju hrane izločajo celice L v črevesju. V literaturi je opisano, da deluje prek receptorja GLP-1 (GLP-1R) in da je povezan z:

• od glukoze odvisnim izločanjem inzulina
• zaviranjem izločanja glukagona
• upočasnitvijo praznjenja želodca
• aktivacijo receptorja GLP-1 v osrednjih poteh (hipotalamus, možgansko deblo)

Endogeni GLP-1 v nekaj minutah razgradi encim DPP-4. Agonisti GLP-1 (GLP-1 RA) so sintetični analogi s spremembami, kot so zamenjave aminokislin in pripetje maščobne verige, ki se veže na albumin. Te spremembe povečajo odpornost proti razgradnji in podaljšajo razpolovno dobo. Novejše spojine delovanje na receptorju GLP-1 združujejo z delovanjem na drugih receptorjih: GIP, glukagona ali amilina.

Glavne spojine v objavljenih raziskavah

Navedeni odstotki so povprečne spremembe telesne mase od izhodišča, kot so bile objavljene v posameznih randomiziranih raziskavah s skupino na placebu. Vsaka raziskava je imela drugačno populacijo, trajanje in zasnovo, zato rezultatov ni mogoče neposredno primerjati med seboj.

Semaglutid

• Mono-agonist receptorja GLP-1 z maščobno verigo, ki se veže na albumin; razpolovna doba približno 7 dni.
• V objavljenih raziskavah, kot je raziskava 3. faze STEP 1 (1961 odraslih s prekomerno telesno maso ali debelostjo, 68 tednov), je bila povprečna sprememba telesne mase −14,9 % v primerjavi z −2,4 % pri placebu.
• HbA1c in drugi presnovni kazalniki so v več raziskavah programa STEP zabeleženi kot ločeni opazovani izidi.

Tirzepatid

• Dvojni agonist receptorjev GIP in GLP-1; peptid iz 39 aminokislin z maščobno verigo C20 in razpolovno dobo približno 5 dni.
• V raziskavi 3. faze SURMOUNT-1 (2539 odraslih brez sladkorne bolezni, 72 tednov) je bila povprečna sprememba telesne mase od −15,0 % do −20,9 %, odvisno od skupine v raziskavi, v primerjavi z −3,1 % pri placebu.
• V literaturi je dodatno delovanje na receptorju GIP opisano kot glavna značilnost, ki tirzepatid razlikuje od mono-agonistov GLP-1.

Kagrilintid in kombinacija s semaglutidom

• Kagrilintid je dolgodelujoči analog amilina, ki deluje na amilinske (AMY) in kalcitoninske receptorje (CTR). Endogeni amilin se skupaj z inzulinom izloča iz celic beta trebušne slinavke.
• V raziskavi 3. faze REDEFINE 1 (3417 odraslih s prekomerno telesno maso ali debelostjo, 68 tednov) je bila kombinacija kagrilintida in semaglutida povezana s povprečno spremembo telesne mase −20,4 % v primerjavi z −14,9 % pri samem semaglutidu, −11,5 % pri samem kagrilintidu in −3,0 % pri placebu.
• V raziskavi 3. faze REDEFINE 2 pri odraslih s prekomerno telesno maso ali debelostjo in sladkorno boleznijo tipa 2 je bila povprečna sprememba telesne mase −13,7 % v primerjavi z −3,4 % pri placebu. Sprememba HbA1c je v objavi navedena ločeno.
• V katalogu Peptology je kombinacija na voljo kot CS10 (kagrilintid + semaglutid).

Retatrutid

• Trojni agonist receptorjev GLP-1, GIP in glukagona (GCGR); peptid iz 39 aminokislin z razpolovno dobo približno 6 dni.
• V raziskavi 2. faze (338 odraslih z debelostjo ali prekomerno telesno maso, 48 tednov) je bila povprečna sprememba telesne mase v skupini z najvišjim preučevanim odmerkom −24,2 % v primerjavi z −2,1 % pri placebu.
• Ta raziskava je retatrutid primerjala s placebom, ne s semaglutidom ali tirzepatidom. Pogosto navajane primerjave med temi spojinami izhajajo iz metaanaliz različnih raziskav (posredne primerjave), ne iz raziskav z neposredno primerjavo (head-to-head).
• Program 3. faze TRIUMPH se nadaljuje.

Nove smeri v raziskavah GLP-1

• Nepeptidni agonisti: majhne molekule, kot je orforglipron, se preučujejo kot peroralni agonisti receptorja GLP-1 brez peptidne strukture; prvi podatki 2. faze so bili objavljeni leta 2023.
• Večkratni agonisti: po dvojnih (GLP-1/GIP) in trojnih (GLP-1/GIP/glukagon) agonistih se preučujejo kombinacije z analogi amilina, kot je kagrilintid.
• Oblike s podaljšanim sproščanjem: raziskujejo se pripravki, ki snov sproščajo v obdobju več tednov ali mesecev.

Mehanizmi onkraj presnove

Receptorje GLP-1 so odkrili tudi zunaj trebušne slinavke: v srcu, žilah, ledvicah in osrednjem živčevju. Zato se signalizacija GLP-1 preučuje tudi v srčno-žilnih, ledvičnih in nevrobioloških raziskovalnih modelih. Na mnogih od teh področij so podatki preliminarni in ne dopuščajo sklepov, ki bi presegali zasnovo posamezne raziskave.

Zaključek

Agonisti GLP-1 so med najobsežneje preučenimi razredi peptidov v presnovnih raziskavah. Literatura opisuje postopen razvoj: od mono-agonista (semaglutid) prek dvojnega agonista (tirzepatid) in kombinacije z analogom amilina (kagrilintid) do trojnega agonista (retatrutid). Vsaka molekula je bila preučevana v drugem programu, z drugačnimi populacijami in trajanjem. Zato objavljeni odstotki opisujejo vsako raziskavo posebej in ne pomenijo razvrstitve molekul.

Izdelki Peptology, omenjeni v članku, so namenjeni izključno laboratorijskim raziskavam in niso namenjeni uporabi pri ljudeh.

Viri

1. Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metabolism, 2018.
2. Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP 1). New England Journal of Medicine, 2021.
3. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1). New England Journal of Medicine, 2022.
4. Jastreboff AM, et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine, 2023.
5. Garvey WT, et al. Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (REDEFINE 1). New England Journal of Medicine, 2025.
6. Davies MJ, et al. Cagrilintide–Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes (REDEFINE 2). New England Journal of Medicine, 2025.
7. Wharton S, et al. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. New England Journal of Medicine, 2023.